Eritromicina 117

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Erythromycin La eritromicina es un antibiótico macrólido que tiene un espectro antimicrobiano similar o ligeramente más ancha que la de la penicilina. y, a menudo se utiliza para las personas que tienen alergia a las penicilinas. Para infecciones de las vías respiratorias, que tiene una mejor cobertura de los microorganismos atípicos, incluyendo micoplasmas y legionelosis. Se comercializó por primera vez por Eli Lilly and Company. y que es hoy comúnmente conocido como (etilsuccinato de eritromicina, un profármaco de éster que se administra comúnmente) EES. En la estructura, este compuesto macrocíclico contiene un anillo de lactona de 14 miembros con diez centros asimétricos y dos azúcares (L - cladinose y - desosamine D), por lo que es un compuesto muy difíciles de producir a través de métodos sintéticos. Erythromycin se produce a partir de una cepa de actinomiceto Saccharopolyspora erythraea. Historia Abelardo Aguilar, un científico filipino, envió algunas muestras de suelo a su empleador Eli Lilly en 1949. Eli Lilly equipo de investigación, dirigido por JM McGuire, logró aislar la eritromicina de los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces erythreus (denominación cambió a Saccharopolyspora erythraea ) encontrado en las muestras. Lilly presentó la protección por patente del compuesto y la patente EE. UU. 2.653.899 fue concedida en 1953. El producto fue lanzado comercialmente en 1952 bajo el nombre de marca Ilosone (después de la región filipina de Iloilo donde fue recolectada originalmente de). La eritromicina fue antiguamente también llamada Ilotycin. En 1981, el premio Nobel (1965 en química) y profesor de Química en la Universidad de Harvard (Cambridge, MA), Robert B. Woodward. junto con un gran número de miembros de su grupo de investigación, a título póstumo informó el primer estereocontroladas síntesis química asimétrica de eritromicina A. El antibiótico claritromicina fue inventado por científicos de la compañía farmacéutica japonesa Taisho Pharmaceutical en la década de 1970 como resultado de sus esfuerzos para superar la la inestabilidad del ácido de la eritromicina. Los científicos de Chugai Farmacéutica descubrieron un agonista de la motilina eritromicina derivado llamado Mitemcinal que se cree que tiene fuertes propiedades procinéticos (similar a la eritromicina), sino que carecen de propiedades antibióticas. Actualmente, la eritromicina se usa comúnmente fuera de las indicaciones para las indicaciones de la motilidad gástrica, como la gastroparesia. Si Mitemcinal puede demostrarse que es un agente procinético tan efectivo, representaría un avance significativo en el campo GI como el tratamiento con este fármaco no conllevan el riesgo de selección no intencional para las bacterias resistentes a los antibióticos. Síntesis En los años desde el descubrimiento de la eritromicina A y su actividad como un agente antimicrobiano, se han hecho muchos intentos de sintetizar en el laboratorio. Sin embargo, la presencia de diez carbonos estereoespecíficos y varios puntos de sustitución distinto ha hecho la síntesis total de eritromicina A una tarea formidable. Pal, S. Un viaje a través del desarrollo secuencial de los macrólidos y ketolidos relacionados con la eritromicina. Tetraedro. 2006. 62. 3171-3200. síntesis completa de las estructuras y precursores tales como 6- desoxieritronolida B eritromicinas relacionados se han realizado, dando lugar a posibles síntesis de diferentes eritromicina y otros antibióticos macrólidos. Evans, D. A. Kim, S. A. Síntesis de 6-desoxieritronolida B. Aplicación de una estrategia general para la síntesis de antibióticos macrólidos. Tetrahedron Lett. 1997. 38. 53-56. Sin embargo, Woodward se ha completado satisfactoriamente la síntesis de la eritromicina A. Woodward, R. B. Logusch, E. Nambiar, K. P. Sakan, K. Ward, D. E. Au-Yeung, B. - W. Balaram, P. Browne, L. J. Card, P. J. Chen, C. H. et al. Síntesis Asimétrica total de eritromicina. 1. Síntesis de un derivado de un ácido eritronolida Seco través asimétrico de inducción. Mermelada. Chem. Soc. 1981. 103. 3210 a 3213. Woodward, R. B. Logusch, E. Nambiar, K. P. Sakan, K. Ward, D. E. Au-Yeung, B. - W. Balaram, P. Browne, L. J. Card, P. J. Chen, C. H. et al. Síntesis Asimétrica total de eritromicina. 2. Síntesis de un Sistema de eritronolida una lactona. Mermelada. Chem. Soc. 1981. 103. 3213 hasta 3215. Woodward, R. B. Logusch, E. Nambiar, K. P. Sakan, K. Ward, D. E. Au-Yeung, B. - W. Balaram, P. Browne, L. J. Card, P. J. Chen, C. H. et al. Síntesis Asimétrica total de eritromicina. 3. Síntesis total de eritromicina. Mermelada. Chem. Soc. 1981. 103. 3215 hasta 3217. Esta síntesis total comienza con (7) y (8). Después de ser acoplado, la estructura resultante se somete a una serie de reacciones, incluyendo la hidrólisis y la aldolización estereoespecífica. La enona pura resultante se convierte después en el producto deseado dithiadecalin (9) a través de una serie de reacciones de reducción y oxidación. (9) se convierte a continuación tanto una cetona (10) y un aldehído (11). Figura 1. a) NaH, THF, Me2SO b) AcOH, H2O c) MscL, Py d) alúmina, EtOAc e) NaBH4, MeOH f) MeOCH2I, KH, THF g) OsO4, éter NaHSO3, Py (ac) h) Me2C (OMe) 2, TsOH, CH2Cl2 i) CF3COOH, CH2Cl2 j) (CF3CO) 2O, Me2SO, CH2Cl2 (i-Pr) 2net k) Ra (Ni) - (W-2), EtOH, reflujo l) o - NO2C6H4SeCN, P (n-Bu) 3, THF m) O3, MeOH, CH2Cl2 Me2S, NaHCO3. Con estas dos especies, cada una de las cuales se asemejan a los segmentos clave del ácido seco eritronolida A, una condensación aldólica se lleva a cabo para dar (12). (12) se somete a varias reacciones, incluyendo la adición de tiol de bencilo, el acoplamiento de enolatos, y la reducción estereoespecífica para dar (13), que contiene el esqueleto de carbono y estereocentros de la eritronolida Un ácido seco. Figura 2. a) Mesityllithium, THF b) (CF3CO) 2O, Me2SO, CH2Cl2 (i-Pr) 2net c), KH, HMPA, THF AcCl d) NaBH4, MeOH, CH2Cl2 e) MsCl, Py DMAP, Py, MeOH f) PhCH2SH, n-BuLi, THF g) LAH, éter h) Ac2O, DMAP, CH2Cl2 i) Ra (Ni) - (W-2), EtOH, DMF, reflujo j) o-NO2C6H4SeCN, P (n - Bu ) 3, THF 30 de H2O2, THF k) O3, MeOH, CH2Cl2 Me2S, NaHCO3 l) EtCOSCMe3, LDA, THF m) t-BuLi, (CH2NMe2) 2, THF AcOH. (13) se somete entonces a una serie de reacciones incluyendo desprotecciones sucesivas y acetylization para dar (14), un compuesto que es más probable para producir una lactona. Acetalización de (14) produce un precursor de la tioéster deseado (15), que se logró mediante la sustitución del grupo metoxi terminal con el requerido grupo tio. (15) se lactoniza entonces en 70 rendimiento para dar (16). Figura 3. a) Na2CO3, MeOH b) (PhOCH2CO) 2O, Py, DMAP, CH2Cl2 c) MsCl, Py d) LiOH, H2O2 30, THF e) LiN3, HMPA (aq) f) H2 (1 atm), PtO2 , THF g) ClCOOC6H4-p-NO2, CH2Cl2, NaHCO3 (ac) h) NH2OHHCl, KH2PO4, MeOH (ac), reflujo i) Et3N, CH2Cl2 j) acetal, CF3COOH, CH2Cl2 k) EtSLi, HMPA l) ClCOS mesitaldehyde dimetilo -2-Py, Et3N, CH2Cl2. Para completar la síntesis de la eritromicina A, (16) se acila con cloruro de p-fenilbenzoilo, se somete a hidrólisis, y se desprotege en sus grupos hidroxilo en los carbonos 3 y 5 para dar (17). Después de una serie de reacciones de glicosidación, (17) se convierte en (18). (18) se somete entonces a una serie de reacciones, con el tiempo la conversión de carbono 9 de una amina a la cetona, produciendo el final de la eritromicina A de producto (1). Figura 4. a) BPCOCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2 b) NaOH (aq), THF, c i-PrOH) SiO2, CF3COOH (aq), CH2Cl2 d) Na - Hg / MeOH e) N-clorosuccinimida, Py f) AGF HMPA g) - H2O. El rendimiento total de Woodwards síntesis completa de la eritromicina A fue de aproximadamente 0,02, dejando a los futuros científicos con un objetivo claro de mejora.