La amiodarona 87

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La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más común, afectando a más de seis millones de personas en América del Norte, Europa y Japón. La fibrilación auricular se asocia con un aumento de la morbilidad, incluyendo tromboembolismo, accidente cerebrovascular, y la disminución de la función cardíaca. Sin embargo, algunos pacientes experimentan síntomas debilitantes y la disminución de la calidad de vida para los que la eliminación de la arritmia es un objetivo importante. A pesar de que la ablación de FA se está expandiendo rápidamente para tratar algunos de estos pacientes, la terapia de primera línea permanece fármacos antiarrítmicos (DAA). Por otra parte, hay muchos pacientes con FA sintomática que no son candidatos para la ablación debido a la comorbilidad asociada. Por lo tanto, sigue existiendo un gran interés en la búsqueda de nueva terapia AAD. A pesar de numerosos fármacos antiarrítmicos y la introducción de nuevas alternativas disponibles, el antiarrítmico más eficaz disponible sigue siendo la amiodarona. 1 3 Sin AAD por vía oral hasta la fecha ha demostrado una eficacia superior a la amiodarona para el mantenimiento a largo plazo del ritmo sinusal. 4 Esto es en parte debido al hecho de que la amiodarona tiene varios mecanismos de acción sobre la conducción cardíaca. Además de las clases tradicionales efectos III, amiodarona también tiene bloqueador beta, bloqueadores del canal de calcio, y los efectos del bloqueo del canal de sodio. El resto de yodo también puede tener efectos antiarrítmicos independientes. En el ensayo canadiense de la fibrilación auricular (CTAF), 1 amiodarona demostró ser superior al tanto de clase Ic (propafenona) y otros fármacos antiarrítmicos (sotalol) clase III. Después de 1 año, la probabilidad calculada de permanecer en ritmo sinusal fue de 69 pacientes tratados con amiodarona para la comparación con sólo 39 en el grupo de sotalol / propafenona. En otro estudio realizado por Singh et al. . 2 amiodarona se demostró una vez más ser superior al sotalol, con una mediana de tiempo hasta la recurrencia de 487 días en comparación con 74 días en el grupo sotalol. Por otra parte, la amiodarona es eficaz en la reducción de la carga de FA sin causar proarrhythmia, particularmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardíaca estructural. 5 La amiodarona se ha demostrado ser eficaz en la prevención de AF en pacientes con insuficiencia cardíaca. 5 Sólo dofetilida se ha demostrado tener un perfil de eficacia comparable en la insuficiencia cardíaca, pero con un riesgo 3,3 de torsades de pointes. 6 Por desgracia, la amiodarona es también uno de los fármacos antiarrítmicos más peligrosos con una alta incidencia de efectos secundarios. En CTAF, 1 18 de los pacientes se vieron obligados a dejar de amiodarona debido a reacciones adversas, y más de 5 años, se estima que 30 de los pacientes se verán obligados a suspender el medicamento. 7 Los efectos secundarios comunes incluyen trastornos de la tiroides, fotosensibilidad, decoloración de la piel, y microdepósitos corneales. Más preocupantes son otros efectos secundarios menos comunes que pueden causar morbilidad severa e incluso mortalidad. Estos incluyen neuropatías, fibrosis pulmonar, y disfunción hepática. Aunque la incidencia de estos efectos secundarios puede ser dependiente de la dosis, amiodarones extremadamente larga vida media y gran volumen de distribución hace que la incidencia de efectos secundarios aumenta con el tiempo. Lo más preocupante es que la amiodarona puede en realidad aumentar la mortalidad, contrarrestar cualquier beneficio de mantener el ritmo sinusal. En un subestudio del ensayo AFFIRM, por ejemplo, los pacientes con ritmo sinusal experimentaron una mejoría en la mortalidad. 8 Sin embargo, este beneficio fue parcialmente compensado por estar en la amiodarona, que se asoció con una mortalidad no cardiaca aumentó (razón de riesgo 1,49, P 0,0005). 8 Aumento de la mortalidad no cardiaca en la amiodarona también se observó en el EMIAT y ensayos de AVID, en particular el cáncer y problemas pulmonares. 9, 10 Por lo tanto, mientras que la amiodarona se sigue utilizando ampliamente para el tratamiento de la FA, se están buscando alternativas con igual eficacia pero menor toxicidad, pero con limitaciones. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, dofetilida se ha demostrado que tienen una eficacia comparable a la amiodarona. 6 Sin embargo, el riesgo relativamente alto de proarrhythmia requiere la carga de fármaco para pacientes internos y el medicamento no está aprobado aún en muchos países. Por otra parte, incluso en pacientes con grados leves de insuficiencia renal, el uso de dofetilida puede ser arriesgado. El dronaderone análogo amiodarona se está estudiando activamente como un reemplazo para la amiodarona y ha generado el más excitación recientemente. Tales como amiodarona, dronaderone tiene múltiples acciones, incluyendo antiarrítmicos clases I, II, III, IV y sin grandes impactos en el intervalo QT. El fármaco también es no yodada y por lo tanto causa poco efecto anti-tiroides. Los primeros estudios sugirieron que el fármaco puede proporcionar los beneficios de la amiodarona sin el perfil de toxicidad. 11 De hecho, el reciente estudio ATHENA se ha demostrado que disminuye tanto dronaderone todas las causas de mortalidad y hospitalización cardiovascular en los pacientes con FA ancianos con cardiopatía estructural. 12 eficacia Sin embargo, aunque los datos en animales sugirieron que dronaderone puede ser una más potente antiarrítmico amiodarona que, los resultados clínicos han demostrado en el mantenimiento del ritmo sinusal a ser inferior a la amiodarona. 13 Por otra parte, el estudio ANDROMEDA demostró un aumento de la mortalidad atribuible a dronaderone en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave y disfunción ventricular izquierda. 14 Por lo tanto, mientras que dronaderone puede ser una alternativa prometedora a la amiodarona, hay una clara necesidad de encontrar otras alternativas. Arya y sus colegas describen la eficacia de un fármaco antiarrítmico amiodarona analógica novela titulada ATI-2042 (Aryx Therapeutics, Fremont, CA, EE. UU.) en un estudio de 2 Tipo de fase pequeño. 15 Aunque la estructura de ATI-2042 es similar a la de la amiodarona, una modificación éster permite la más rápida metabolismo por esterasas plasmáticas y tisulares. Por lo tanto, según los informes, ATI-2042 tiene un efecto electrofisiológico similar a la amiodarona, la mayoría de las clases de Vaughn Williams, mientras que poseen una mucho más corta vida media de solamente 7 h. Esta vida media más corta debe tomar este medicamento menos propenso a amiodarones toxicidades manteniendo al mismo tiempo su eficacia. Además, en contraste con dronaderone, ATI-2042 se yoda y mantiene cierta actividad anti-tiroides. En este estudio, Arya et al. probado la eficacia de ATI-2042 en seis pacientes de sexo femenino con una carga importante de FA paroxística y marcapasos bicamerales. Los pacientes eran mayores, pero tenía poca o ninguna cardiopatía estructural y aurículas relativamente de tamaño normal. Los pacientes fueron estudiados en seis períodos de 2 semanas (p1p6). Los períodos iniciales y finales fueron de drogas. Durante el segundo período (P2), los pacientes se iniciaron en 200 mg b. i.d. de ATI-2042 y la dosis se aumentó en 200 mg b. i.d. durante cada periodo de estudio a una dosis máxima de 800 mg b. i.d. (P5). a continuación, la carga de fibrilación auricular se calculó sobre la base de las descargas de marcapasos semanales para determinar tanto el número y la duración de los episodios de FA. ATI-2042 disminuyó significativamente AF carga en comparación con la línea base en todas las dosis, con la reducción más sustancial visto en el más alto (800 mg b. i.d.) dosis. Si bien hubo una tendencia hacia una mayor paradójica número de episodios de FA, mientras que en la droga, esto fue compensado por una disminución significativamente la duración del episodio, lo que resultó en una disminución de la carga global. No hubo efectos sustanciales sobre los intervalos QT o QRS, y el efecto secundario más común fue la intolerancia gastrointestinal, lo que dio lugar a un retiro del paciente. los valores de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) sí aumentó en algunos pacientes, pero sin ningún efecto clínico. Por lo tanto, los autores concluyeron que ATI-2042 es un fármaco seguro y bien tolerado con una eficacia prometedora contra la FA. A pesar del pequeño tamaño de este estudio, los resultados son de hecho prometedor. A la dosis máxima de ATI-2042, hubo una reducción del riesgo relativo 87 de la carga de la FA. Por desgracia, el estudio no hace comentarios sobre la forma sintomática de los pacientes eran antes y después de las drogas y, por tanto, deben ser asumidas las implicaciones para la calidad de vida del paciente. ATI-2040 también no tienen ningún efecto significativo sobre el intervalo QT en este estudio, ni tampoco hubo ningún evento proarrítmicas. Si bien esto es prometedores datos, debe ser contrastada con los datos en animales anteriores que demostraron prolongación QT con ATI-2040. 16 Tenga en cuenta que todos los pacientes de este estudio tenían marcapasos y estimulación intermitente / continuo puede haber un impacto favorable sobre el intervalo QT. De lo contrario, los autores deben ser elogiados por su elección para estudiar la eficacia de drogas en una población de pacientes con marcapasos permanentes. Un dispositivo implantado es la forma más completa para evaluar la carga de FA, y ya se sabe que las duraciones más largas de monitoreo son superiores para detectar AF de monitorización intermitente. 17 Además, como señalan los autores, utilizando el tiempo hasta la primera recurrencia de AF no se tiene en cuenta que los episodios de FA pueden agruparse y, por tanto, el punto final no puede evaluar con precisión la reducción de la FA con el tiempo. La principal limitación de este enfoque marcapasos utilizado en este estudio es la dificultad para comparar la eficacia de ATI-2040 a la amiodarona u otros agentes antiarrítmicos, dada la escasez de datos disponibles para marcapasos esos agentes. Idealmente, la eficacia podría haber sido comparado con un antiarrítmico alternativa en un período de estudio independiente. Los marcapasos también no son perfectos, con alrededor de 11 de los episodios registrados en ser este estudio debido a la inadecuada fibrilación excesiva o insuficiente de detección por el dispositivo. Este pequeño estudio también presenta una serie de preguntas que aún tienen que ser respondidas antes de ATI-2040 se puede aplicar en una escala más amplia. En primer lugar, el fármaco tiene efectos potencialmente tóxicos en el tejido testicular canino, por lo que los machos y las hembras excluidos del estudio no estériles de este estudio. Obviamente, esto es una limitación importante y de acuerdo con los autores, será objeto de un nuevo estudio. Los efectos secundarios gastrointestinales fueron otro motivo de preocupación, causando un retiro del paciente de sólo seis pacientes. También se observó la TSH a aumentar en la mitad de los pacientes en sólo 8 semanas. Si bien los autores afirmaron que estas anomalías no dio lugar a ninguna manifestaciones clínicas, tal subida durante un período relativamente corto de tiempo aumenta la preocupación de los efectos de la tiroides en el largo plazo. A pesar de estas limitaciones, el estudio de Arya et al. hace una importante contribución a la literatura y en el continuo desarrollo de nuevos fármacos antiarrítmicos. Idealmente, será necesario un estudio prospectivo, comparativo de ATI-2040 frente a un fármaco convencional, como la amiodarona en una cohorte más grande de pacientes antes de cualquier comentario definitivas se pueden hacer sobre la droga. A la espera de más resultados, sólo podemos esperar que ATI-2040 o algún otro agente facilitarán a la eficacia de la amiodarona y sin su toxicidad, y al hacerlo, poner fin a nuestra búsqueda permanente de que Santo Grial. Notas al pie Las opiniones expresadas en este artículo no son necesariamente las de los editores de Europace o de la Sociedad Europea de Cardiología. Publicado en nombre de la Sociedad Europea de Cardiología. Todos los derechos reservados. El Autor de 2009. Para los permisos envíe un correo electrónico: journals. permissionsoxfordjournals. org