Diltiazem 60

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clorhidrato de Diltiazem es un inhibidor de la afluencia de iones de calcio (bloqueador de canal lento o antagonista de calcio). Químicamente, hidrocloruro de diltiazem es-4 1,5-benzotiazepin (5 H) - ona, 3- (acetiloxi) -5-2- (dimetilamino) etil-2,3-dihidro-2- (4-metoxifenil) -, monohidrocloruro de , () - cis-. La estructura química es: Clorhidrato de Diltiazem es un polvo cristalino blanco a blanquecino con un sabor amargo. Es soluble en agua, metanol, y cloroformo. Tiene un peso molecular de 450,98. De liberación prolongada (ER) de la cápsula HCl Diltiazem se formula como una cápsula de liberación prolongada una vez al día que contiene o bien 120 mg, 180 mg, 240 mg, o 300 mg de hidrocloruro de diltiazem. Cada cápsula diltiazem ER (por Actavis Elizabeth LLC), para la administración oral, contiene los siguientes ingredientes inactivos: 120 mg de metacrilato de amonio copolímero NF, tipo A, de metacrilato de amonio copolímero NF, tipo B, hidróxido de amonio, óxido de hierro negro, gelatina, hidroxipropilcelulosa , esmalte farmacéutico, propilenglicol, dióxido de silicio, la simeticona, laurilsulfato de sodio, esferas de azúcar, talco, dióxido de titanio, citrato de trietilo 180 mg de metacrilato de amonio copolímero NF, tipo A, de metacrilato de amonio copolímero NF, tipo B, hidróxido de amonio, DC amarilla 10 , FDC azul 1, FDC verde 3, gelatina, hidroxipropil celulosa, esmalte farmacéutico, propilenglicol, dióxido de silicio, la simeticona, laurilsulfato de sodio, esferas de azúcar, talco, dióxido de titanio, citrato de trietilo 240 mg de metacrilato de amonio copolímero NF, tipo A, de amonio copolímero de metacrilato de NF, tipo B, hidróxido de amonio, DC amarilla 10, FDC verde 3, gelatina, hidroxipropil celulosa, esmalte farmacéutico, propilenglicol, dióxido de silicio, la simeticona, laurilsulfato de sodio, esferas de azúcar, talco, dióxido de titanio, citrato de trietilo 300 mg copolímero de metacrilato de amonio NF, tipo A, de metacrilato de amonio copolímero NF, tipo B, hidróxido de amonio, óxido de hierro negro, DC amarilla 10, FDC verde 3, gelatina, hidroxipropil celulosa, esmalte farmacéutico, propilenglicol, dióxido de silicio, la simeticona, laurilsulfato de sodio , esferas de azúcar, talco, dióxido de titanio, citrato de trietilo Este producto fármaco se ajusta a prueba de liberación USP drogas 11. Hypertension. Diltiazem está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Puede ser utilizado solo o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos. La angina de pecho. Diltiazem está indicado para el tratamiento de la angina estable crónica y la angina de pecho debido a espasmo de la arteria coronaria. 3. Dosificación y administración Los pacientes controlados en el diltiazem solo o en combinación con otros medicamentos pueden cambiar a cápsulas de diltiazem ER a la dosis diaria total equivalente más cercano. Se pueden necesitar dosis más altas de ER diltiazem en algunos pacientes. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados. titulación con posterioridad a dosis mayores o menores puede ser necesario y debe iniciarse tan justificado clínicamente. Existe una experiencia clínica general limitada con dosis superiores a 360 mg, pero las dosis a 540 mg se han estudiado en ensayos clínicos. La incidencia de efectos secundarios aumenta a medida que aumenta la dosis con bloqueo AV de primer grado, mareos y bradicardia sinusal que lleva la relación más fuerte con la dosis. Hipertensión. Dosis necesita ser ajustado por titulación a las necesidades individuales del paciente. Cuando se utiliza como monoterapia, las dosis iniciales convenientes son de 180 a 240 mg una vez al día, aunque algunos pacientes pueden responder a dosis más bajas. efecto antihipertensivo máximo se observa generalmente a los 14 días de tratamiento crónico, por lo tanto, la dosis debe ser programados en consecuencia. El rango de dosificación usual estudiado en ensayos clínicos fue de 240 a 360 mg una vez al día. Los pacientes individuales pueden responder a dosis más altas de hasta 480 mg una vez al día. La angina de pecho. Las dosis para el tratamiento de la angina deben ajustarse para cada paciente necesidades, comenzando con una dosis de 120 o 180 mg una vez al día. Los pacientes individuales pueden responder a dosis más altas de hasta 480 mg una vez al día. Cuando sea necesario, la titulación se puede llevar a cabo durante un período de 7 a 14 días. El diltiazem está contraindicado en (1) los pacientes con síndrome del seno enfermo, excepto en presencia de un marcapasos ventricular funcionamiento, (2) los pacientes con bloqueo AV de segundo o tercer grado, excepto en presencia de un marcapasos ventricular funcionamiento, (3) los pacientes con hipotensión (menos de 90 mm Hg sistólica), (4) los pacientes que han demostrado hipersensibilidad a la droga, y (5) los pacientes con infarto agudo de miocardio y la congestión pulmonar documentada por medio de rayos x en la admisión. Se cree que los efectos terapéuticos de diltiazem estar relacionada con su capacidad para inhibir la afluencia de iones de calcio durante la despolarización de la membrana del músculo liso cardíaco y vascular. Hipertensión. Diltiazem produce su efecto antihipertensivo principalmente por la relajación del músculo liso vascular y la disminución resultante en la resistencia vascular periférica. La magnitud de la reducción de la presión arterial se relaciona con el grado de hipertensión individuos tanto hipertensos experimentan un efecto antihipertensivo, mientras que hay sólo una modesta caída en la presión arterial en normotensos. La angina de pecho. Diltiazem se ha demostrado que producen aumentos en la tolerancia al ejercicio, probablemente debido a su capacidad para reducir la demanda de oxígeno del miocardio. Esto se logra a través de la reducción en la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistémica en las cargas de trabajo submáximas y máximas. Diltiazem ha demostrado ser un potente dilatador de las arterias coronarias, tanto epicárdicas y subendocárdicas. Espontáneo y espasmo de la arteria coronaria inducida ergonovina son inhibidas por el diltiazem. 6. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 6.1 Uso en el Embarazo Embarazo Categoría C No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. El diltiazem se excreta en la leche humana. Un informe sugiere que las concentraciones en la leche materna pueden aproximarse a los niveles séricos. Si el uso de diltiazem se considera esencial, un método alternativo de alimentación infantil debe ser instituido. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. 1. conducción cardiaca. Diltiazem prolonga los períodos refractarios del nodo AV sin prolongar significativamente el tiempo de recuperación del nódulo sinusal, excepto en pacientes con síndrome del seno enfermo. Este efecto rara vez puede resultar en la frecuencia cardíaca anormalmente lenta (sobre todo en pacientes con síndrome del seno enfermo) o bloqueo AV de segundo o tercer grado (13 de 3290 pacientes o 0.40). El uso concomitante de diltiazem con beta-bloqueantes o la digital puede resultar en efectos aditivos sobre la conducción cardíaca. Un paciente con angina Prinzmetals períodos desarrollados de asistolia (de 2 a 5 segundos) después de una dosis única de 60 mg de diltiazem. (Véase la sección Reacciones adversas). 2. Insuficiencia Cardiaca Congestiva. Aunque el diltiazem tiene un efecto inotrópico negativo en preparaciones aisladas de tejidos animales, los estudios hemodinámicos en seres humanos con función ventricular normal no han mostrado una reducción en el índice cardiaco ni efectos negativos consistentes sobre la contractilidad (dp / dt). Un estudio agudo de diltiazem oral en pacientes con deterioro de la función ventricular (fracción de eyección 24 6) mostró una mejora en los índices de función ventricular sin disminución significativa en la función contráctil (dp / dt). El empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva ha sido reportado en pacientes con deterioro preexistente de la función ventricular. La experiencia con el uso de hidrocloruro de diltiazem en combinación con bloqueadores beta en pacientes con función ventricular alterada es limitado. Se debe tener precaución cuando se utiliza esta combinación. 3. La hipotensión. Las disminuciones en la presión arterial asociada con la terapia de diltiazem en ocasiones puede resultar en hipotensión sintomática. 4. Lesión aguda hepática. elevaciones leves de las transaminasas con y sin elevación concomitante de la fosfatasa alcalina y bilirrubina se han observado en los estudios clínicos. Dichas elevaciones fueron generalmente transitorios y resuelven frecuentemente incluso con el tratamiento continuado diltiazem. En raras ocasiones, se han observado elevaciones significativas de enzimas como la fosfatasa alcalina, LDH, SGOT, SGPT, y otros fenómenos compatibles con el daño hepático agudo. Estas reacciones tendieron a ocurrir poco después de la iniciación de la terapia (de 1 a 8 semanas) y han sido reversibles al suspender la terapia con medicamentos. La relación de diltiazem es incierto, en algunos casos, pero probable en algunos. (Ver Precauciones.) Clorhidrato de Diltiazem es extensamente metabolizada por el hígado y se excreta por los riñones y en la bilis. Al igual que con cualquier fármaco administrado durante períodos prolongados, parámetros de laboratorio de la función renal y hepática deben controlarse a intervalos regulares. El fármaco debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática deteriorada. En subaguda y estudios en perros y ratas crónicas diseñados para producir toxicidad, altas dosis de diltiazem se asociaron con daño hepático. En estudios especiales subagudos hepáticas, las dosis orales de 125 mg / kg y mayores en las ratas se asociaron con cambios histológicos en el hígado que fueron reversibles cuando el fármaco se suspendió. En los perros, las dosis de 20 mg / kg también se asociaron con alteraciones hepáticas sin embargo, estos cambios fueron reversibles con la administración continuada. eventos dermatológicos (ver sección Reacciones adversas) pueden ser transitorios y pueden desaparecer a pesar del uso continuado de diltiazem. Sin embargo, también se han reportado con poca frecuencia erupciones cutáneas que evolucionan hacia el eritema multiforme y / o dermatitis exfoliativa. En caso de que persista una reacción dermatológica, el fármaco debe interrumpirse. La siguiente tabla presenta las reacciones adversas más comunes observados en los ensayos de pecho e hipertensión controlados con placebo en pacientes tratados con diltiazem hasta 360 mg con los pacientes con placebo se muestran para la comparación. En los ensayos clínicos de cápsulas de diltiazem de liberación prolongada, tabletas de diltiazem y Cardizem cápsulas de SR que participaron más de 3200 pacientes, los eventos más comunes (es decir, mayor que 1) fueron edema (4.6), dolor de cabeza (4,6), mareos (3,5), astenia (2.6), bloqueo AV de primer grado (2.4), bradicardia (1,7), rubor (1.4), náuseas (1,4), y erupción cutánea (1.2). La dosis tóxica en el hombre no se conoce. Debido a un amplio metabolismo, los niveles en sangre después de una dosis estándar de diltiazem pueden variar a lo largo de diez veces, lo que limita la utilidad de los niveles en sangre en los casos de sobredosis. Se han notificado casos de sobredosis de diltiazem en cantidades que varían de 1 ga 18 g. De los casos con resultados conocidos, la mayoría de los pacientes se recuperaron y en los casos con un desenlace fatal, la mayoría involucró la ingesta de múltiples fármacos. Eventos observados después de una sobredosis de diltiazem incluyen bradicardia, hipotensión, bloqueo cardíaco e insuficiencia cardíaca. La mayoría de los informes de sobredosis describen alguna medida médica de apoyo y / o tratamiento de drogas. Bradicardia con frecuencia respondió favorablemente a la atropina, al igual que el bloqueo cardíaco, aunque la estimulación cardiaca también fue utilizado con frecuencia para tratar el bloqueo cardíaco. Los líquidos y vasopresores se utilizaron para mantener la presión de la sangre y en los casos de agentes inotrópicos insuficiencia cardiaca se administraron. Además, algunos pacientes recibieron tratamiento con soporte ventilatorio, lavado gástrico, carbón activado y / o calcio por vía intravenosa. La eficacia de la administración de calcio por vía intravenosa para revertir los efectos farmacológicos de la sobredosis de diltiazem ha sido inconsistente. En unos pocos casos reportados, la sobredosis de bloqueadores de los canales de calcio asociados con hipotensión y bradicardia que fue inicialmente refractaria a la atropina se hizo más sensible a la atropina después de que los pacientes recibieron calcio intravenoso. En algunos casos de calcio por vía intravenosa se ha administrado (1 g de cloruro de calcio o gluconato de calcio 3 g) durante 5 minutos, y se repite cada 10-20 minutos, según sea necesario. gluconato de calcio también se ha administrado como una infusión continua a una velocidad de 2 g por hora durante 10 horas. pueden ser necesarios Infusiones de calcio durante 24 horas o más. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de hipercalcemia. En caso de sobredosis o respuesta exagerada, medidas de soporte adecuadas deben ser empleados, además de descontaminación gastrointestinal. Diltiazem no parece ser eliminado por peritoneal o hemodiálisis. Los datos limitados sugieren que la plasmaféresis o hemoperfusión con carbón activado pueden acelerar la eliminación de diltiazem después de una sobredosis. Sobre la base de los efectos farmacológicos conocidos de diltiazem y / o experiencias clínicas reportadas, las siguientes medidas pueden ser considerados: La bradicardia. Administrar atropina (0,60 a 1,0 mg). Si no hay respuesta al bloqueo vagal, administrar con precaución isoproterenol. - Alto grado AV bloque. Tratar como para la bradicardia anteriormente. El bloqueo AV de alto grado fijo debe ser tratado con estimulación cardiaca. Falla cardiaca . Administrar agentes inotrópicos (isoproterenol, dopamina, dobutamina o) y diuréticos. Hipotensión. Vasopresores (por ejemplo, la dopamina o bitartrato levarterenol). El tratamiento real y la dosis debe depender de la gravedad de la situación clínica y el juicio y experiencia del médico tratante. Debido al potencial de efectos aditivos, precaución y un ajuste cuidadoso están garantizados en los pacientes que recibieron diltiazem concomitantemente con otros agentes que se sabe afectan la contractilidad cardíaca y / o conducción. (Ver ADVERTENCIAS.) Los estudios farmacológicos indican que puede haber efectos aditivos en la prolongación de la conducción AV al utilizar betabloqueantes o digitálicos concomitantemente con diltiazem. (Ver ADVERTENCIAS.) Al igual que con todos los medicamentos, se debe tener cuidado al tratar a pacientes con múltiples medicamentos. Diltiazem es a la vez un sustrato y un inhibidor de la P-450 3A4 sistema de enzima citocromo. Otros fármacos que son sustratos específicos, inhibidores o inductores de este sistema enzimático pueden tener un impacto significativo en el perfil de eficacia y de efectos secundarios de diltiazem. Los pacientes que toman otros fármacos que son sustratos del CYP450 3A4, especialmente en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática, pueden requerir un ajuste de dosis al iniciar o interrumpir el diltiazem administrado concomitantemente con el fin de mantener los niveles óptimos de sangre terapéuticos. Anestésicos. La depresión de la contractilidad cardíaca, conductividad, y automaticidad, así como la dilatación vascular asociada con anestésicos pueden ser potenciados por los bloqueadores de los canales de calcio. Cuando se usa de forma concomitante, anestésicos y bloqueadores de calcio se ajustará cuidadosamente. Las benzodiazepinas. Los estudios demostraron que el diltiazem aumentó el AUC de midazolam y triazolam por 3-4 veces y la Cmax en 2 veces, en comparación con el placebo. La vida media de eliminación de midazolam y triazolam también aumentó (1.5 a 2.5 veces) durante la coadministración con diltiazem. Estos efectos farmacocinéticos observados durante la administración concomitante de diltiazem pueden provocar un aumento de los efectos clínicos (por ejemplo, sedación prolongada) tanto de midazolam y triazolam. Bloqueadores beta . Los estudios nacionales controlados y no controlados sugieren que el uso concomitante de diltiazem y beta-bloqueantes es generalmente bien tolerado, pero los datos disponibles no son suficientes para predecir los efectos del tratamiento concomitante en pacientes con disfunción ventricular izquierda o anomalías de la conducción cardíaca. La administración de diltiazem concomitantemente con propranolol en cinco voluntarios normales resultó en un aumento de los niveles de propranolol en todas las materias y la biodisponibilidad del propranolol aumentó aproximadamente 50. En vitro. propranolol parece ser desplazados de sus sitios de unión de diltiazem. Si la terapia de combinación se inicia o se retira junto con propranolol, un ajuste en la dosis de propranolol puede estar justificada. (Ver ADVERTENCIAS.) La buspirona. En nueve sujetos sanos, diltiazem aumentó significativamente la media buspirona AUC 5,5 veces y C max 4,1 veces en comparación con placebo. La T 1/2 y Tmáx de la buspirona no se vieron afectados significativamente por el diltiazem. efectos mejorada y aumento de la toxicidad de la buspirona puede ser posible durante la administración concomitante con diltiazem. ajustes de dosis posteriores pueden ser necesarios durante la co-administración, y deben basarse en la evaluación clínica. Carbamazepina. La administración concomitante de diltiazem con carbamazepina se ha informado que el resultado de los niveles séricos elevados de la carbamazepina (40-72 aumento), resultando en la toxicidad en algunos casos. Los pacientes que reciben estos fármacos simultáneamente deben ser monitorizados para detectar una posible interacción de drogas. La cimetidina. Un estudio realizado en seis voluntarios sanos ha mostrado un aumento significativo en los niveles máximos de plasma de diltiazem (58) y el área bajo thecurve (53) después de un curso de 1-semanas de cimetidina a 1200 mg por día y una dosis única de diltiazem 60 mg. Ranitidina produjo aumentos menores, no significativos. El efecto puede estar mediado por la inhibición de la cimetidina citocromo hepático P-450, el sistema de enzima responsable del metabolismo de primer paso de diltiazem conocidos. Los pacientes que están recibiendo terapia con diltiazem deben ser controlados cuidadosamente por un cambio en el efecto farmacológico al iniciar y suspender la terapia con cimetidina. Un ajuste en la dosis de diltiazem puede estar justificada. La ciclosporina. Una interacción farmacocinética entre diltiazem y ciclosporina se ha observado durante los estudios realizados en pacientes con trasplante renal y cardíaco. En los receptores de trasplante renal y cardíaco, una reducción de la dosis de ciclosporina de 15 a 48 fue necesario para mantener las concentraciones de ciclosporina valle similares a los observados antes de la adición de diltiazem. Si estos agentes se administran simultáneamente, las concentraciones de ciclosporina deben ser controlados, especialmente cuando se inicia la terapia diltiazem, ajustarse o suspenderse. El efecto de la ciclosporina sobre las concentraciones plasmáticas de diltiazem no ha sido evaluado. La digital. La administración de diltiazem con digoxina en 24 sujetos sanos de sexo masculino aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina, aproximadamente 20. Otro investigador encontró ningún aumento en los niveles de digoxina en 12 pacientes con enfermedad arterial coronaria. Dado que no han sido contradictorios los resultados respecto al efecto de los niveles de digoxina, se recomienda un seguimiento de los niveles de digoxina al iniciar, ajustar y suspender el tratamiento diltiazem para evitar un posible exceso o underdigitalization. (Ver ADVERTENCIAS.) La lovastatina. En un estudio de diez sujetos, la coadministración de diltiazem (120 mg bid, diltiazem SR) con lovastatina resultó en 3-4 veces aumento de la AUC media y la lovastatina C max frente a la lovastatina sola ningún cambio en AUC pravastatina y C max se observó durante la coadministración diltiazem . los niveles plasmáticos de diltiazem no se vieron afectados significativamente por la lovastatina o pravastatina. Quinidina. Diltiazem aumenta significativamente el AUC (0) de la quinidina por 51, T 1/2 por 36, y disminuye su CL oral de 33. Seguimiento de los efectos adversos quinidina puede estar justificada la cual se ajustó en consecuencia. La rifampicina. La administración conjunta de rifampicina con diltiazem rebajado las concentraciones plasmáticas de diltiazem a niveles indetectables. La coadministración de diltiazem con rifampicina o cualquier conocido inductor del CYP3A4 debe evitarse siempre que sea posible, y la terapia alternativa considerada. Diltiazem se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y está sujeto a una extensa efecto de primer paso, que da una biodisponibilidad absoluta (en comparación con la administración intravenosa) de alrededor de 40. Diltiazem sufre un extenso metabolismo en la que sólo 2 a 4 del fármaco inalterado aparece en el orina. Los fármacos que inducen o inhiben las enzimas microsomales hepáticas pueden alterar la disposición de diltiazem. medición de la radiactividad total después de la administración a corto IV en voluntarios sanos sugiere la presencia de otros metabolitos no identificados, que alcanzan concentraciones más altas que las de diltiazem y se eliminan más lentamente vida media de radioactividad total es de alrededor de 20 horas en comparación con 2 a 5 horas para diltiazem. In vitro Los estudios de unión demuestran diltiazem es de 70 a 80 unido a proteínas plasmáticas. Competitiva en estudios de unión de ligandos in vitro también han demostrado la unión no se ve alterado por las concentraciones terapéuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, propranolol, ácido salicílico, o warfarina diltiazem. La eliminación vida media en plasma después de la administración única o múltiple de drogas es de aproximadamente 3,0 a 4,5 horas. Desacetil diltiazem también está presente en el plasma a niveles de 10 a 20 del fármaco original y es de 25 a 50 tan potente como un vasodilatador coronario como diltiazem. concentraciones mínimas de diltiazem plasma terapéuticos parecen estar en el intervalo de 50 a 200 ng / mL. Hay una salida de linealidad cuando concentraciones de dosis se aumentan la vida media se incrementa ligeramente con la dosis. Un estudio que compara pacientes con la función hepática normal a los pacientes con cirrosis encontró un aumento en la vida media y un aumento del 69 en la biodisponibilidad en los pacientes con insuficiencia hepática. Un único estudio en nueve pacientes con insuficiencia renal severa no mostró diferencias en el perfil farmacocinético de diltiazem en comparación con los pacientes con función renal normal. Las cápsulas de liberación prolongada de diltiazem. Cuando se compara con un régimen de comprimidos de diltiazem en estado estacionario, más de 95 de fármaco se absorbe de la formulación en cápsulas de liberación prolongada diltiazem. Una dosis única de 360 ​​mg de los resultados de las cápsulas en los niveles plasmáticos detectables dentro de 2 horas y los niveles plasmáticos máximos entre 10 y 14 horas, absorción se produce en todo el intervalo de dosificación. Cuando la cápsula de liberación prolongada de diltiazem se administró junto con un desayuno de alto contenido de grasa, el grado de absorción de diltiazem no se vio afectada. Dosis-vertido no se produce. La eliminación aparente vida media después de la administración única o múltiple es de 5 a 8 horas. Se observa una salida de linealidad similar a la observada con comprimidos de diltiazem y cápsulas de liberación sostenida de diltiazem. A medida que la dosis de diltiazem de cápsulas de liberación prolongada se aumentó de una dosis diaria de 120 mg a 240 mg, hay un aumento en el área-bajo-la-curva de 2,7 veces. Cuando la dosis se aumentó de 240 mg a 360 mg hay un aumento en el área bajo thecurve de 1,6 veces. 12. PRESENTACIÓN / ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN